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　今回のコロナウイルス感染症騒動でマスクを付けるようになってから、かなり昔にやっていたNHKの大河ドラマ「八代将軍吉宗」の１シーンを思い出すようになりました。（今調べると「八代将軍吉宗」は1995年の大河ドラマだったのですね。）

　このドラマ、主役の徳川吉宗役は西田俊行氏ですが、もちろん幼少時代は別の子役の方が演じていました。徳川吉宗は疱瘡（天然痘）を煩ったとのことで、（子役が演じる）吉宗が疱瘡になる→包帯で顔までぐるぐる巻き→包帯を取ると西田俊行（さんが演じる徳川吉宗）という描写があって、凄く印象に残っているのです。

　あの紅顔の美少年がこんなおっさん顔に。疱瘡ってなんて恐ろしい病気なんだ！

って、おいおい。

　えっ、コロナとなんの関係があるか？それは皆さん、コロナ禍が終わればいままで付けていたマスクを外すことになるじゃないですか。

　11月10日「サステイナブル工学プロジェクト演習」中間発表会が開催されました。これは本学工学部の3年生によるグループワークでの発表会です。この「サステイナブル工学プロジェクト演習」の特徴は3学科合同の授業である、という点です。この中間発表に向けた取組では異なる学科の学生が集まってグループをつくることが特徴になっています。

　発表内容はいろいろな工業製品について、そのライフサイクル全体での環境負荷をどのようにして小さくするか、その方法を提案する、というものです。今回は環境ラベル「エコリーフ」に登録されている工業製品を対象とし、公表されている環境情報データを元に、具体的な改善提案を行い、その効果を評価しました。

　改善提案としていろいろなアイデアを出すことはできても、その効果を評価することは一般的には難しいものです。本学工学部で1年のときから行ってきた「サステイナブル工学」に関する授業で学修したLCA（ライフサイクルアセスメント）の知識を応用することで、はじめて評価を含めた提案が可能になるのです。

　さて、ではその発表の様子をみていただきましょう。

　このブログの内容を不用意に拡散しないように。必要なら必ず裏をとり、引用文献などを読んで自分で確認し、理解し、検証してから、自分の言葉として発信しましょう。他人のことばをそのまま鵜呑みにするのは極めて危険な行為です。

　先のブログ（デマを拡散しないように- 34　ワクチンの副反応の機構）で副反応とアレルギー体質の関係について少し述べました。アレルギー体質の人は副反応を起こし易いと推測されます。ワクチン接種でも、アレルギーの有無を問診で聞かれます。筆者はアクロレインをハプテンとしたアレルギーとヨウ化メチルによる化学過敏症で苦しんだ経験を持ちます。問診でその旨を述べたところ、接種後の経過観察時間を通常の15分ではなく、30分にされました。そして、予想通り、少し強めの副反応を経験しました[http://blog.ac.eng.teu.ac.jp/blog/2021/06/post-ccf7f4.html] [http://blog.ac.eng.teu.ac.jp/blog/2021/07/post-3494c8.html]。

　今回はアレルギーをもう少し詳しく解説します。

Ⅰ型アレルギーとⅣ型アレルギー

　免疫系の暴走のひとつとして、アレルギーはよく知られています。花粉症などのアレルギーはⅠ型アレルギーとⅣ型アレルギーに大きく分類されます。Ⅰ型アレルギーは即時型と呼ばれ主にヒスタミンを情報伝達物質とする液性免疫によります。短期間で症状が現れます。

　Ⅳ型は遅延型と呼ばれ細胞性免疫によります。徐々に症状が現れ、なかなか収まりません。

　Ⅰ型アレルギーは抗ヒスタミン剤で、ある程度抑えられます。一方、Ⅳ型の有効な治療薬はまだありません。唯一有効なのはステロイド剤です。ステロイド剤は、細胞性免疫を抑制する時に有効です。そのため、重症の新型コロナ肺炎の細胞性免疫によるサイトカインストームを抑制する治療薬としてステロイド系のお薬を使います。しかし、まだ病原体の残存している時にステロイドを使うと、細胞性免疫にウイルスを見逃させてしまいます（「寛容」と呼ばれます。）。細胞性免疫の抑制により細胞へのウイルス感染拡大を許してしまいます。細胞性免疫を無理矢理にストップさせると免疫不全になります。ステロイド剤の使用の難しさはここにあります。肌の荒れた時に使うステロイド剤を、素人判断で水虫などに使うと、免疫系を抑えてしまい白癬菌の増殖を許し、取り返しのつかないことになります。

ここからは脱線です：

　私が会社員のころ、今からおおよそ３０年前、iV型アレルギーの薬の開発をしておりました。私の分担は薬品合成でしたが、それに加えて破壊消火の主役である活性酸素を強制的に消去する分子構造の開発を検討していました。

　その当時、活性酸素の正体は薬学的にはヒドロキシルラジカル（HO・）と考えられていました。そのため、プロブコールのようなゴムの酸化防止剤の構造をもつお薬が用いられておりました。しかし、生体内で短寿命のヒドロキシラジカルがふよふよと漂って、作用するとは、ラジカル化学で学位を取った私には信じられませんでした。

プロブコール

ある部分構造にこのdi-tert-Bu-phenol構造を導入したお薬のプロトタイプは、確かにネズミを使った羊赤血球iV型アレルギー病態モデルに有効でした。しかし、その抑制率は50％程度でしかも大量にdoseする必要がありました。

　ぜんそくで死亡した方の肺の剖検写真と、硝酸の事故で亡くなった方の剖検写真との類似性から、私は窒素系の小分子の関与を疑いました。当時は丁度バイアグラが医薬品として注目を集めていた時期であり、低分子の窒素酸化物の薬理が盛んに研究されていました。また免疫を活性化させる核内の因子としてNF-κBというものが知られていましたが、これがオゾン(O₃)で活性化される、という論文もその頃に報告されました。ルイス構造的にオゾンに類似の窒素分子として、NO₂ラジカルがあります。これは四日市喘息の原因物質と言われています。このNO₂とHO・を同時に放出する化合物を「真の活性酸素種」と仮定し、その比較的安定な状態のものを効率よく分解する活性酸素消去部位構造を分子設計し、先の「ある部分」にdi-tert-Bu-phenol構造の代わりに取りつけたところ、先のアレルギー病態モデル試験での抑制率は100%となりました。[磯部、片桐、梅沢、後藤、小原、佐藤、新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬、特開8-27121、平成８年１月.]

　この医薬品を開発候補品として前臨床にあげたところで、私は会社を退職し大学教員になりました。

　この薬は前臨床の犬を使った毒性試験を通らなかったそうです。これは、あまりにも完全に細胞性免疫を抑制してしまうために、無菌ネズミでは問題にならなかったのですが、雑菌の中にいる犬では細胞性の免疫機能の機能消失で、ウイルス性の疾患にかかり死んでしまったためだそうです。効きすぎる薬は毒になるということでしょう。

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片桐 利真

　東京工科大学には大学院が併設されていて、我々応用化学科の学生が大学院に進学する際、普通は「サステイナブル工学専攻」に所属すること。私がその「サステイナブル工学専攻」で「サステイナブル工学概論」という授業を担当していることは前の記事でも紹介しました。さらに、この授業のなかで「SDGs」について触れ、「あなたの研究はどのSDGsの目標に貢献しますか」というレポートを書いもらったことも紹介した通りです。

　さて「あなたの研究はどのSDGsの目標に貢献しますか」にはいろいろな目標が選ばれたのですが中には誰にも選ばれなかった目標も。その一つが目標５の「ジェンダー平等を実現しよう」でした。まあ分からなくもないですね。でもここは敢えて「あなたの研究はDGsの目標5に貢献しますか」というレポートを重ねて書いてもらいました。

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　前のブログ（片桐ブログ 336 デマを拡散しないように- 33　カリコ・ワクチン）で述べたように、ワクチン接種を受けると、細胞性免疫（白血球）は活性酸素で疑似感染細胞を攻撃します。そのため、その疑似感染細胞だけではなく、周囲の細胞も活性酸素により傷つき、炎症を起こします。破壊消火の実践的な練習をするわけですね。

　新型コロナに対するカリコ・ワクチンは「破壊消火」の練習です。免疫系はこのワクチンに反応して、破壊消火活動を行い、ヒトの体にある程度のダメージを与えるおそれがあります。そのダメージが副反応の本質です。そのため、その症状は、規模は小さくても、新型コロナに感染した場合の症状と類似です。

　疑似感染細胞が無くなれば本来は攻撃終了になるはずです。でも、制御性T細胞（昔はサプレッサーT細胞と呼ばれていた）の発する攻撃終了指令が遅れると、いつまでも白血球は周りへの活性酸素攻撃を続けます。攻撃終了命令を速やかに出せば、副反応はほとんどありませんし、遅れれば副反応は長く続き、本当に感染した場合のようにいろいろな炎症による障害を引き起こします。火事（ウイルス感染）を消し止めて、もう延焼（周囲の細胞へのウイルスの感染拡大）の心配はないのに、火消し（細胞生免疫）は周りの家（細胞）を破壊し続けます。これは本質的に免疫系の働きが正のフィードバックで拡大させるようにできているためです。

　元々、新型コロナウイルスの引き起こすいろいろな症状、例えば発熱、肺炎などの炎症、血栓、神経症状などのほとんどは免疫系の引き起こすものです。細胞性免疫の働き易い環境を整えるために発熱します。炎症は白血球の攻撃の流れ弾で起こります。

　少し脱線しますが、ARDS（急性呼吸窮迫症候群）という致死的な肺炎の症状があります。これは細胞性免疫の暴走による症状です。長くがんと闘い、抗がん剤や放射線治療などで、ガンがすこし弱まると、これまでガンを攻撃していた細胞性免疫が攻撃対象を失って、暴走し、酸素の豊富な（それゆえに活性酸素を作り易い）肺でこのARDSを起こしてしまいます。昔の作家ですが遠藤周作さんの死因はこのARDSと言われています。「長くがんを患っていたが、肺炎で亡くなった」と新聞の死亡記事に記載されている場合は、ほぼこのARDSです。

　この副反応の発現や規模は、ワクチンそのものではなく、ヒト側の免疫系によります。細胞免疫の司令塔のひとつの「制御性T細胞」（昔はサプレッサーT細胞と呼ばれていた）が効率よく働き、必要最小限の破壊消火でとどめれば、副反応は弱くあるいは起こりません。しかし、制御性T細胞の働きが悪く、いつまでも「破壊消火ヤメ！」の指令を出さないと、必要以上に炎症を広げ、強い副反応を招きます。

　この制御性T細胞の働きの悪い人は、過剰に抗原に反応し続けますから、花粉症などのアレルギー体質になります。そのため、コロナワクチンの接種ではアレルギー体質かどうかを問診で確認します。私のようなアレルギー体質の人はワクチン接種後の待機時間が３０分に延長されます。http://blog.ac.eng.teu.ac.jp/blog/2021/06/post-ccf7f4.html

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片桐 利真

　本学の新型コロナウイルス対応のオンライン中心の授業態勢は先月10月の半ばで終了。今は対面授業が中心になっています。研究室でも同様で以前は実際の実験時間を中心に限られた時間だけ研究室に来ていた学生諸君ですが、最近では研究室で過ごす時間もだんだん増えてきています。

　そんな状況ですから研究室で昼食をとる学生さんを見かけることも。もちろん「個食」「黙食」な訳ですがさすがにマスクは外している。大学でマスクを外している人を見ると今でも少しドキッとしますが、それもだんだん見慣れた光景になってゆくのでしょう。昔の様にマスク無しで大学生活を送れるようになるのは一体いつ頃なのでしょうか。

　などと考えながら学生さんの食事風景を見てビックリ。えっ、きみ髭を生やしたのかい。

　1993年の（偶然ですが）ちょうど11月出版の本なので、28年前の本ということになります。この当時、なんでもかんでも「超」という言葉を付けるのが流行っていたので、私のこの本のタイトルを見たときの第一印象は「また流行に乗って「超」とかタイトルにつけちゃって」というややネガティブなものだったような。ところが読んでみてビックリ。本当の意味で「超」整理法、整理を超越する、つまり整理をしない、というのがこの本の要点なのです。

　ちょっと話が先走りしましたね。この本はビジネスマンや研究者に向けて、自分のところに入ってくる情報を如何に整理して効率的にアウトプットにつなげるか、という方法･ノウハウについて書かれた本です。これに類する本は「知的生産の技術（岩波新書）」（梅棹忠夫著）をはじめとしていくつも出版されていました。先に「入ってくる情報」と書きましたが、当時のことなので情報は本当に物理的なかたちで入ってきます。要するに情報が印刷された紙がどんどん届いて処理しきれないで溜まっていく、さあどうしよう。という訳で書類整理のノウハウをもとめてこの手の本が読まれていたのですね。

　そこでこの「「超」整理法」なのですが、先ほども述べた様に「整理」という考えを越えた情報の処理方法を提案しています。

　東京工科大学には大学院が併設されていています。本学の学部から進学する人も、外部から入学する人もいて、大学と大学院は完全に繋がったものではありません。とはいえ「大学院の研究室」というものはなくて学部の学生も大学院の院生も同じ研究室で研究するのです。一体化しているとは言いませんが、強いつながりがあるというところでしょうか。

　さて、我々応用化学科の学生が大学院に進学する際、普通は「サステイナブル工学専攻」となります。「応用化学専攻」ではないのですね。「サステイナブル工学専攻」は「工学部」とは異なって学科ごとの運営ではありません。大学院の授業も工学部、じゃなかったサステイナブル工学専攻で共通となります。

　大学院で私が担当する授業は「サステイナブル工学概論」。「サステイナブル工学専攻」そのもの、というタイトルですね。まあ、学部のサステイナブル工学の授業から続いて担当するというところでしょうか。

　今回、この授業のなかで「SDGs」について触れてみました。ほとんどの院生諸君はSDGs自体は知っている様子で少し物足りないかも。学部生とは違って大学院生には「自分の研究」というものがありますから、ここでは「あなたの研究はどのSDGsの目標に貢献しますか」というレポートを書いてもらいました。

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カリコ・ワクチンの仕組み（承前）

　前のブログ(「デマを拡散しないように- 32　ワクチンと免疫について」)でも述べたように、ファイザー、モデルナのmRNAワクチンはカリコ博士らにより開発されました。その病原体（ウイルス）の遺伝情報のRNAにより短期間で開発できる新しいタイプのワクチンです。ウイルスの部品の蛋白の一部の設計図のmRNAを油滴に閉じ込めて安定化したものです。逆転写酵素は含まれていないので、ウイルスのようにヒト遺伝子を書き換えてDNAを汚染しません。

　カリコ・ワクチンの目的はmRNAによるヒト細胞の新型コロナへの疑似感染です。カリコ・ワクチンのmRNAは、ヒト細胞に潜り込み、ウイルスの部品の一部を作らせます。しかし、ワクチンには逆転写酵素はふくまれていないので、mRNAはヒト細胞のDNAに組み込まれてしまうことはありません。mRNAワクチンによりヒトDNAの遺伝子組み換えは起こりません。DNAを汚染することはありません。

　一方、新型コロナウイルスに感染すると、ウイルスは逆転写酵素を使って積極的にヒトDNAの中に自分のRNA由来の遺伝情報をDNAに組み入れ、これを元にしてウイルスの部品を作成させて、増殖します。ウイルスは遺伝子組み換えを行ないます。HIV(AIDSの原因ウイルス)のカクテル療法の治療薬として逆転写酵素阻害剤（例えばAZT）を使うのは、このような逆転写酵素を阻害しても人間の生命活動への影響は最小限であり、ウイルスの増殖活動だけを選択的に抑えられるからです。

　カリコ・ワクチンはこのような獲得免疫の細胞性免疫にウイルスを予習させるものです。ワクチンによる疑似感染細胞を攻撃することで、細胞性免疫はこのウイルスを予習し、本番の感染時に感染細胞を速やかに焼き殺し、排除できるようになります。これが、カリコ・ワクチンの「重症化予防」効果です。

　ある意味、この細胞性免疫の働きは江戸時代の「破壊消火」に似ています。延焼を食い止めるために家屋を破壊するように，感染したヒト細胞を破壊しそれ以上のウイルスの蔓延（延焼）を食い止めます。

　それに加え、カリコ・ワクチンでは「中和抗体」も産生します。これは望外の副次効果です。これにより「感染予防効果」もある程度期待できます。しかし、この感染予防効果は、普通は数ヶ月で消えてしまいます。インフルエンザの予防接種は毎年受けなければ感染予防になりません。

　マスコミは新型コロナワクチンについて、この「感染予防効果」を大きく取り上げています。あたかも今回のワクチンの目的は感染予防であるかのように報道しています。局限対策よりも予防対策を重視する日本人的な扱い方です。

　しかし、抗体産生は比較的短期間で終わってしまいます。有効期間は数ヶ月程度しかありません。一方、細胞性免疫の記憶は長持ちします。水疱瘡のように一生もつこともあります。今回の新型コロナウイルスのワクチンの体内の局限対策の有効期間は現時点でまだ分かりません。後臨床調査（臨床第Ⅳ相）の研究調査結果を待ちましょう。

　このブログの内容を不用意に拡散しないように。必要なら必ず裏をとり、引用文献などを読んで自分で確認し、理解し、検証してから、自分の言葉として発信しましょう。他人のことばをそのまま鵜呑みにするのは極めて危険な行為です。

片桐 利真

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ワクチンについて

　ファイザー、モデルナのmRNAワクチンはカリコ博士らにより開発されました。その病原体（ウイルス）の遺伝情報のRNAを抜きだして加工したもので、短期間で開発できる新しいタイプのワクチンです。ウイルスの部品の蛋白の一部の設計図をmRNAの形で油滴に閉じ込めて安定化したものです。逆転写酵素はふくまれていないので、ウイルスのようにヒト遺伝子を書き換えてDNAを汚染する恐れはありません。パンデミック時の緊急ワクチンです。

　ワクチンは個人個人で大きく異なる免疫系への人工的な介入です。体内に投入する侵襲性の高いものです。しかも、使われるワクチン薬剤に種類や選択の巾はなく、どのワクチンが自分にマッチしているかを知る方法もまだありません。例えるならワンサイズしかない吊るしのスーツを試着無しで買うようなものです。自分に似合うかどうか以前に、サイズは合っているかどうかは買って着てみるまで分かりません。ひとりひとりにマッチしたワクチンは未来のテーラーメード医療の課題です。まだまだ科学技術の進歩を必要とします。

　ですから、ワクチンを受けるかどうかは、まず、ワクチンがゼロリスクではないことを理解した上で、ひとりひとりがリスクとベネフィットを秤に掛け個人個人で判断するべき事項であると思います。でも、そのためにはワクチンと免疫の基礎について理解しなければなりません。

自然免疫と獲得免疫

　免疫には自然免疫と獲得免疫があります。自然免疫は生まれつき持っている外部からの侵入者に対する免疫で、特定の抗原に対する特異的なものではかならずしもありません。よく、「私の免疫は強い」とか「食後のヨーグルトで免疫を鍛える」とか「早寝早起き朝ごはんで免疫を鍛える」というときの免疫です。

　獲得免疫は、病原体の感染やワクチンによる病原体の予習で獲得される免疫です。水疱瘡など，一度感染すると免疫系はそれを記憶します。それにより獲得した免疫で、同じ病気にはかからなくなるor発症しにくくなります。ワクチンはこちらの獲得免疫を人工的に得っるためのものです。

抗体性免疫（液性免疫）と細胞性免疫（白血球による免疫）

　多くの方は、免疫＝抗体と勘違いされています。かなり大雑把ですが、抗体は病原体に特異的に作用するY字型のタンパクです。抗体は病原体をブロックしてヒト細胞に作用しにくくし、感染を予防します。一方で、ウイルスに感染したヒト細胞を見つけ出し、これを活性酸素によりヒト細胞ごと焼き殺すのが白血球システムによる細胞性免疫です。

　理解し易くするために少し嘘が入りますが、ウイルス感染症の場合、抗体（液性免疫）は「感染予防」（体内での予防対策）、白血球（細胞性免疫）は重症化の予防（体内での局限対策）のアイテムと考えられます。

　今回のカリコ・ワクチンはmRNAをヒト細胞中に導入し、ウイルス部品のスパイク蛋白の一部をそのヒト細胞に作らせます。ワクチンにより「疑似感染」した細胞はその内部で合成した蛋白を短めのペプチドとして切り出し、これを細胞外に提示して白血球システムの審査に掛けます。白血球はヒト細胞内にあるはずのないペプチドを見つけると、このヒト細胞ごとウイルスを焼き殺そうとします。カリコ・ワクチンはヒト細胞を「疑似感染細胞」にして、これを白血球に攻撃させることで、白血球にそのウイルスを予習させます。

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片桐 利真